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Les inhibiteurs des facteurs VIII et IX sont des protéines sanguines, appelées anticorps, que le système immunitaire fabrique contre ces facteurs, les reconnaissant comme des substances étrangères à l’organisme. Ainsi, ces inhibiteurs bloquent l’action des facteurs de coagulation et empêchent le contrôle des saignements. On considère que les personnes ayant une maladie sévère, celles ayant des antécédents familiaux d’inhibiteurs, les patients d’ethnie africaine et les patients présentant certaines mutations génétiques, ont un risque plus élevé de développer des inhibiteurs. Il est également connu que les taux les plus élevés d’inhibiteurs dans le sang sont détectés au cours des 50 premiers jours d’exposition aux facteurs de coagulation administrés.

On soupçonne qu’une personne possède des inhibiteurs lorsqu’elle ne répond pas à sa dose habituelle de concentré de facteur, c’est-à-dire lorsque, malgré l’administration des facteurs, les saignements ne disparaissent pas. Il existe des tests sanguins biologiques qui visent à diagnostiquer la présence de ces anticorps, en plus de mesurer leurs niveaux de concentration dans le sang (titrage).

Les inhibiteurs affectent les gens à des degrés divers. Certaines personnes répondent ‘ faiblement. ‘ Cela signifie que les inhibiteurs sont présents à des taux faibles (ou titres faibles). Ils éliminent alors beaucoup plus lentement les concentrés de facteur perfusés.

D’autres personnes réagissent fortement. Leurs inhibiteurs sont alors présents à des taux élevés et se mettent en action rapidement lorsque les concentrés de facteur sont perfusés. Par conséquent, les concentrés de facteur perfusés sont rapidement neutralisés.

Les inhibiteurs peuvent même varier en intensité chez une même personne. Parfois, les inhibiteurs d’une personne sont très actifs et parfois, ils disparaissent presque entièrement.

Dans des circonstances exceptionnelles, une maladie hémorragique peut se déclencher chez une personne préalablement en bonne santé, cela est la conséquence d’un dérèglement du système immunitaire. Contrairement à l’hémophilie congénitale, la maladie touche aussi bien les hommes que les femmes d’un âge avancé. Il se caractérise par des saignements internes importants dans la peau et dans les muscles.

Le système immunitaire réagit de façon erronée contre des substances endogènes qu’il identifie comme étrangères, comme par exemple contre le facteur de coagulation sanguine VIII, moins souvent contre le facteur IX. La réponse immunitaire déréglée déclenche la production de substances de défense, appelées anticorps, pour repousser les intrus tels que les bactéries, les virus ou les champignons. Les anticorps se fixent en surface du facteur de coagulation sanguine dont ils bloquent ou affaiblissent l’activité ou précipitent la dégradation.

De tels dérèglements immunitaires peuvent apparaître dans le cadre de maladies auto-immunes ou face à certaines maladies malignes. C’est impossible de déterminer l’origine de ces dérèglements dans plus ou moins la moitié des cas.

Le traitement chez les patients présentant des inhibiteurs a deux objectifs principaux:

  1. Contrôler le saignement
  2. Éliminer l’inhibiteur.

Des doses élevées de concentrés de facteur, des médicaments appelés ‘agents bypassants’ (des concentrés de facteur VIIa recombinant et de complexe de prothrombine activé) et de nouvelles thérapies telle que les anticorps monocolnaux peuvent être utilisés. Il existe également une stratégie appelée induction de tolérance immunitaire, visant à éliminer ces anticorps inhibiteurs, et qui consiste à administrer des doses fréquentes de concentrés de facteur pendant de longues périodes jusqu’à ce que l’organisme s’habitue à ce traitement sans déclencher de réponse immunitaire

Les inhibiteurs affectent environ une personne atteinte d’hémophilie A grave sur trois à un moment ou l’autre de sa vie. La plupart des gens développent ces inhibiteurs alors qu’ils sont de très jeunes enfants, peu après avoir reçu leur première perfusion de concentré de facteur VIII. Certains développent par contre des inhibiteurs plus tard au cours de leur vie.

Les inhibiteurs affectent également une personne atteinte d’hémophilie A légère ou modérée sur 50. Ces inhibiteurs se développent habituellement à l’âge adulte. Ils ne font pas que détruire les concentrés de facteur VIII perfusés, ils détruisent également le facteur VIII de l’organisme lui-même. Par conséquent, les hémophiles qui étaient atteints à un degré léger ou modéré se trouvent ainsi atteints d’hémophilie grave. Heureusement, chez deux sur trois de ces hémophiles, les inhibiteurs disparaissent spontanément en moyenne en l’espace de neuf mois. Pour les autres, les inhibiteurs persistent et posent de graves problèmes.

Avec l’hémophilie B, les inhibiteurs sont beaucoup plus rares. Ils affectent environ une personne sur 100. Dans la plupart des cas, ces inhibiteurs se développent après une première perfusion de concentré de facteur IX. Malheureusement, chez les personnes atteintes d’hémophilie B, les inhibiteurs peuvent être extrêmement dangereux, parce qu’ils s’accompagnent parfois de réactions allergiques lorsque le facteur IX est administré.

Les médecins ne savent pas pourquoi précisément les inhibiteurs affectent certains hémophiles plus que d’autres, mais ils ont avancé deux hypothèses :

– La première cause possible serait de nature environnementale, c’est-à-dire extérieure à l’hémophile. Les médecins croient qu’un élément du concentré de facteur déclenche la réaction du système immunitaire. C’est pourquoi de nombreux médecins qui traitent les hémophiles préfèrent leur faire changer de marque de concentré le plus rarement possible. Si un produit fonctionne bien et qu’il n’a pas provoqué la formation d’inhibiteurs, les médecins ne recommanderont pas à l’hémophile de passer à un autre produit, à moins d’avoir de très bonnes raisons.

– La deuxième cause possible est de nature génétique. Certains hémophiles présentant une mutation d’un type précis de leur gène du facteur VIII peuvent être plus sujets à la formation d’inhibiteurs. Cela explique pourquoi le développement des inhibiteurs est parfois courant dans une famille. Les membres d’une même famille, bien sûr, partagent la même mutation génétique. Cette cause génétique de la formation des inhibiteurs est également très probable dans l’hémophilie B.

Les inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII s’installent également chez des gens qui ne souffrent pas de la héréditaire proprement dite d’hémophilie.

Des anticorps (auto-anticorps) dirigés contre le facteur VIII peuvent se former diminuer de son activité coagulante jusqu’à un taux souvent très bas. C’est ce qu’on appelle l’hémophilie acquise, parce qu’elle survient après la naissance parfois même à un âge avancé.

Les médecins ont accumulé une certaine expérience dans l’art d’aider les gens atteints d’hémophilie A à se débarrasser de leurs inhibiteurs. Différentes formes de traitements, appelés traitement d’immunotolérance, ont pour objectif de faire en sorte que l’organisme et son système immunitaire s’habitue aux perfusions de facteur VIII pour ne plus les rejeter.

Différents types de traitement d’immunotolérance ont donné des résultats. Toutes ces thérapeutiques comprennent de fortes doses de facteurs VIII pendant de longues périodes.

Ces traitements peuvent durer jusqu’à 36 mois et ils réussissent chez deux personnes atteintes d’hémophilie A grave sur trois.

‘Ceux qui réagissent faiblement au facteur perfusé (les personnes qui présentent des taux faibles d’inhibiteurs), ont plus de chance que le traitement d’immunotolérance réussisse que ceux qui réagissent fortement (les gens qui ont des taux d’inhibiteurs élevés).

Les médecins ont beaucoup moins d’expérience avec le traitement d’immunotolérance dans l’hémophilie B. Cela est dû au fait que le nombre de personnes atteintes d’hémophilie B qui présentent des inhibiteurs est très restreint.

Malheureusement, le traitement d’immunotolérance semble agir moins bien chez ces gens. De plus, beaucoup de patients atteints d’hémophilie B présentant des inhibiteurs, manifestent de graves réactions allergiques, ce qui peut rendre le traitement d’immunotolérance risqué.